W 2019 roku przez polskie media przeszła historia kobiety z Gdańska, u której rak piersi nawrócił po dwóch latach remisji. Standardowa chemioterapia przestała działać. Dopiero wynik testu na amplifikację genu HER2 zmienił wszystko – okazało się, że guz wykazuje nadekspresję receptora HER2, co otworzyło drogę do trastuzumabu. Dziś, siedem lat później, kobieta żyje i pracuje. To nie jest przypadek wyjątkowy. To jest to, co robi precyzyjna diagnostyka molekularna.
Biomarkery molekularne stały się fundamentem nowoczesnej onkologii. Nie chodzi już o to, gdzie rośnie guz, ale o to, jakim językiem molekularnym mówi. Rak płuca u dwóch różnych pacjentów może mieć zupełnie inny profil mutacji – i wymagać zupełnie innego leczenia. Ten przewodnik wyjaśnia, co wiemy o czterech najważniejszych klasach biomarkerów stosowanych klinicznie w Polsce i na świecie w 2026 roku.
Czym jest biomarker molekularny w onkologii?
Biomarker to mierzalna cecha biologiczna – może to być sekwencja DNA, poziom ekspresji mRNA, białko lub nawet wzorzec metylacji – która dostarcza informacji o stanie choroby, rokowaniu lub odpowiedzi na leczenie. W onkologii biomarkery dzielimy na kilka kategorii funkcjonalnych.
Klasyfikacja biomarkerów
- Diagnostyczne – pomagają potwierdzić lub wykluczyć obecność nowotworu (np. PSA w raku prostaty, CA-125 w raku jajnika)
- Prognostyczne – informują o naturalnym przebiegu choroby niezależnie od zastosowanego leczenia (np. mutacja TP53 jako czynnik złego rokowania)
- Predykcyjne – wskazują, które leczenie będzie skuteczne u danego pacjenta (np. mutacja EGFR jako wskazanie do inhibitorów EGFR)
- Farmakodynamiczne – pozwalają monitorować odpowiedź na terapię w czasie rzeczywistym
Kluczowe jest rozróżnienie między biomarkerem prognostycznym a predykcyjnym, bo w praktyce klinicznej są to zupełnie różne narzędzia decyzyjne. Amplifikacja ERBB2 (HER2) jest jednocześnie markerem złego rokowania i predyktorem odpowiedzi na trastuzumab – rzadki przypadek, gdy jeden biomarker pełni obie funkcje.
Skąd pobieramy materiał do badań?
Tradycyjnie biomarkery oznaczano z tkanki pobranej podczas biopsji lub operacji – tak zwana biopsja tkankowa. Blok parafinowy z guza trafia do laboratorium patologii molekularnej, gdzie po ekstrakcji kwasów nukleinowych przeprowadza się analizę. W Polsce procedury te wykonuje kilkadziesiąt ośrodków referencyjnych, w tym Centrum Onkologii w Warszawie przy ul. Roentgena 5, Instytut Onkologii w Gliwicach oraz Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku.
Od około 2018 roku rośnie znaczenie biopsji płynnej – analizy krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) z próbki krwi. To nieinwazyjna metoda, która pozwala śledzić ewolucję guza bez powtarzania biopsji. W 2026 roku biopsja płynna weszła do standardów monitorowania leczenia w raku płuca i jelita grubego w kilku europejskich wytycznych.
HER2 – receptor, który zmienił onkologię piersi
HER2 (ang. Human Epidermal growth factor Receptor 2), kodowany przez gen ERBB2 zlokalizowany na chromosomie 17q12, jest receptorową kinazą tyrozynową należącą do rodziny ErbB. Gdy gen ulega amplifikacji lub białko – nadekspresji, komórka nowotworowa otrzymuje silny sygnał proliferacyjny, który napędza wzrost guza.
Epidemiologia i znaczenie kliniczne
Nadekspresja HER2 dotyczy 15–20% raków piersi i około 10–15% raków żołądka/złącza żołądkowo-przełykowego. Historycznie rak HER2-dodatni wiązał się ze złym rokowaniem – agresywnym wzrostem, wysokim ryzykiem nawrotu i krótszym przeżyciem. Wprowadzenie trastuzumabu (Herceptin) w 1998 roku dosłownie odwróciło te statystyki. Dziś pacjentki z rakiem piersi HER2+ leczone trastuzumabem w skojarzeniu z pertuzumabem osiągają medianę przeżycia wolnego od progresji przekraczającą 56 miesięcy w stadium rozsianym – dane z badania CLEOPATRA.
Metody wykrywania HER2
Standardowe postępowanie diagnostyczne obejmuje dwa etapy. Pierwszym jest immunohistochemia (IHC) – barwienie przeciwciałami przeciwko białku HER2 w skali 0/1+/2+/3+. Wynik 3+ oznacza silną nadekspresję i kwalifikuje pacjenta do leczenia celowanego. Wynik 2+ jest graniczny i wymaga potwierdzenia.
Potwierdzenie uzyskuje się metodą FISH (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ) lub CISH/SISH, które bezpośrednio mierzą liczbę kopii genu ERBB2 w stosunku do chromosomu 17. Stosunek HER2/CEP17 powyżej 2,0 lub średnia liczba sygnałów HER2 powyżej 6,0 na jądro komórkowe stanowi kryterium amplifikacji.
Od 2023 roku wytyczne ASCO/CAP i europejskiego ESMO uwzględniają kategorię HER2-low (IHC 1+ lub IHC 2+/FISH-ujemny), która otwiera dostęp do koniugatu przeciwciało-lek trastuzumab derukstekan (T-DXd). To istotna zmiana – szacuje się, że 45–55% raków piersi mieści się właśnie w tej kategorii.
EGFR – mutacje w raku płuca
Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, kodowany przez gen EGFR na chromosomie 7p11.2) to kolejna kinaza tyrozynowa z rodziny ErbB. Mutacje aktywujące EGFR – przede wszystkim delecje w eksonie 19 i substytucja L858R w eksonie 21 – napędzają niekontrolowaną proliferację w 10–15% europejskich i aż 30–50% azjatyckich przypadków niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC).
Inhibitory EGFR pierwszej, drugiej i trzeciej generacji
Odkrycie mutacji EGFR zapoczątkowało erę inhibitorów kinaz tyrozynowych (TKI) w NSCLC. Gefitynib i erlotynib (pierwsza generacja) były przełomem, ale po 9–14 miesiącach u większości pacjentów rozwijała się oporność, najczęściej wskutek pojawienia się mutacji T790M w eksonie 20. Afatynib (druga generacja) działał nieodwracalnie, ale nadal nie pokonywał T790M. Dopiero ozymertynib (trzecia generacja, Tagrisso) – inhibitor selektywnie celujący w T790M – zmienił rokowanie chorych po progresji na TKI pierwszej i drugiej generacji.
Dziś ozymertynib stosowany w pierwszej linii leczenia zaawansowanego NSCLC z mutacją EGFR wydłuża medianę przeżycia całkowitego do ponad 38 miesięcy (dane FLAURA). W Polsce ozymertynib jest refundowany od 2021 roku w ramach programu lekowego B.6.
Wykrywanie mutacji EGFR
Złotym standardem pozostaje sekwencjonowanie tkanki guza metodą PCR w czasie rzeczywistym (RT-PCR) lub sekwencjonowania nowej generacji (NGS). NGS ma tę przewagę, że w jednym przebiegu analizuje dziesiątki lub setki genów jednocześnie – co jest szczególnie cenne, gdy chcemy wykluczyć inne mutacje wykluczające stosowanie TKI (np. amplifikację MET, mutację KRAS). Czułość wykrywania mutacji EGFR z biopsji płynnej metodą ddPCR (droplet digital PCR) sięga 0,01% – co pozwala wykryć jedną zmutowaną cząsteczkę DNA na 10 000 kopii.
BRCA1 i BRCA2 – strażnicy genomu i cele terapeutyczne
Geny BRCA1 (chromosom 17q21) i BRCA2 (chromosom 13q12.3) kodują białka zaangażowane w naprawę dwuniciowych pęknięć DNA drogą rekombinacji homologicznej (HR). Gdy funkcja tych białek jest upośledzona – wskutek mutacji germinalnej lub somatycznej – komórka traci zdolność do precyzyjnej naprawy DNA i staje się genomowo niestabilna.
BRCA w kontekście ryzyka i dziedziczenia
Germinalną mutację BRCA1 lub BRCA2 nosi około 1 na 400 osób w populacji ogólnej, ale w grupach o określonym pochodzeniu etnicznym odsetek ten jest wyższy – wśród Żydów aszkenazyjskich sięga 1 na 40. Nosicielki mutacji BRCA1 mają skumulowane ryzyko zachorowania na raka piersi do 72% i na raka jajnika do 44% w ciągu życia. Dla BRCA2 liczby te wynoszą odpowiednio ok. 69% i 17%.
W Polsce badania mutacji BRCA są refundowane dla pacjentek z rakiem piersi lub jajnika spełniających kryteria kliniczne (np. wiek zachorowania poniżej 50 lat, obciążony wywiad rodzinny, rak piersi potrójnie ujemny). Poradnie genetyki onkologicznej prowadzą m.in. Instytut Matki i Dziecka w Warszawie oraz Zakład Genetyki Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.
BRCA a inhibitory PARP – syntetyczna letalność
To jeden z najpiękniejszych przykładów translacji biologii molekularnej do kliniki. Komórki z niedoborem BRCA są uzależnione od alternatywnych szlaków naprawy DNA, w tym od enzymu PARP (polimeraza poli-ADP-rybozy). Zahamowanie PARP w komórkach BRCA-defektywnych prowadzi do kumulacji nienaprawialnych uszkodzeń DNA i śmierci komórki – zjawisko to nazywamy syntetyczną letalnością.
„Syntetyczna letalność to sytuacja, w której żadna z dwóch mutacji sama w sobie nie zabija komórki, ale ich kombinacja jest dla niej śmiertelna.
Komentarze (1 komentarz)